王 锐 教授 √ 东部战区总医院（原南京军区总医院）肿瘤内科副主任、南京大学及南京医科大学博士生导师，美国Thomas Jefferson大学访问学者; √ 学术任职：江苏省医学会化疗与生物治疗委员会青委副主任委员、江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员等 非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌患者的85%，大多数患者就诊时已属晚期。化疗是治疗晚期NSCLC的主要手段，但其疗效已达“瓶颈”，增加化疗药物剂量导致不良反应增加，却不能改善患者生存。自靶向药物问世以来，NSCLC的诊疗发生了翻天覆地的变化。
随着科研工作者对肿瘤发生发展的分子生物学机制的深入了解，越来越多的肿瘤靶向治疗药物被研发并广泛应用于临床，同时也显示了良好的应用前景。如何利用靶向药制定出最佳治疗方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为肺癌领域的一大研究热点。目前，国内外多项权威指南建议使用多靶点检测技术对EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变进行检测，然后根据分子检测结果制定晚期NSCLC治疗方案1-2。
ROS1基因为NSCLC治疗的重要靶点
ROS1是一种受体酪氨酸激酶（RTK），目前已证实ROS1基因在多种恶性肿瘤中均存在异常表达，包括NSCLC、恶性胶质瘤、肝胆管癌、胃癌、结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤等。ROS1融合蛋白组成性激活可驱动细胞增殖，诱导细胞恶变、迁移、侵袭。在NSCLC患者中，大约1-2%可发生ROS1突变。目前，ROS1基因已成为NSCLC治疗的重要靶点。
克唑替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和另一种原癌基因受体酪氨酸激酶MET。多项研究证实，以ROS1为靶向位点的抑制剂克唑替尼对于ROS1重排阳性的NSCLC患者有明显的疗效。
2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会当中，公布了来自土耳其的多中心真实世界研究以及法国的多中心研究，结果显示3,4，克唑替尼对ROS1重排NSCLC患者具有较好的临床疗效。
克唑替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性：来自土耳其的多中心真实世界研究
研究者对克唑替尼治疗的ROSI阳性晚期NSCLC患者进行了回顾性分析。对患者的临床及人口学特征、克唑替尼治疗的有效率、中位无进展生存期（PFS）及不良反应情况进行了评价。
研究共纳入42例NSCLC患者，其中，22例（52.4%）为女性，20例（47.6%）为男性，非吸烟者23人，约占54.8%，患者中位年龄为51岁，最常见的组织学类型为腺癌。在治疗开始前（基线期），11例患者（26.2％）存在脑转移，17例（40.5％）患有骨转移。28.6％患者ECOG PS评分为0分，64.3％患者ECOG PS评分为1分。45.2%患者使用克唑替尼一线治疗，42.9%患者使用克唑替尼二线治疗，12.0%患者使用克唑替尼做三线及以上治疗。
结果显示，在纳入的42例患者中，总体有效率（ORR）为59.5%，完全缓解（CR）率为9.5%，部分缓解（PR）率为50%，疾病控制率（DCR）为83.3%。中位PFS 为13.2 个月，中位总生存期（OS）为25个月，12个月PFS率为53％，12个月的OS率为62％。治疗中最常见的不良反应是疲劳（43%）。因此，克唑替尼对ROS1 阳性的NSCLC患者的疗效良好。
法国的多中心研究：克唑替尼对ALK、MET或ROS1突变阳性的成年和儿童恶性肿瘤的治疗效果较好
研究共纳入2013年8月-2018年3月，来自186个中心的13179 例恶性肿瘤患者（包括NSCLC患者）。患者肿瘤改变情况主要为ALK易位、扩增、突变；MET扩增、突变；ROSI易位。其中237例患者接受了克唑替尼治疗（成人250mg 每日2次；儿童280mg /m2 每日2次）。结果显示，克唑替尼对ALK、ROS1 和MET 突变阳性患者具有良好的治疗活性。
近年来，肺癌研究一直领跑于肿瘤研究进展的前沿。人们对肺癌的认识已经从较宏观的细胞学、组织学深入到更加微观的遗传学与分子生物学领域。个体化精准医疗已经成为医学发展的趋势。相信，随着科技的发展，新的治疗药物不断问世、治疗手段不断优化，未来会有越来越多的晚期肺癌患者能够从精准医疗中获益。
参考文献：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer. V.2.2019.
2.张绪超,陆舜,张力,等.中国渐变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊疗指南.中华病理学杂志.2015,44(10):696-703.
3.https://academic.oup.com/annonc/article/29/suppl_8/mdy292.023/5141780?searchresult=1
4. https://academic.oup.com/annonc/article/29/suppl_8/mdy279.421/5140871?searchresult=1
